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刚获诺贝尔化学奖的两位科学家曾对药物研究产生巨大影响!他们的中国学生是这样介绍的……
2021/10/06 22:30  交汇点新闻  

  2021年诺贝尔化学奖10月6日揭晓,两位化学家本亚明·利斯特(Benjamin List)和戴维·麦克米伦(David MacMillan)摘得桂冠,获奖原因为“在不对称有机催化方面的发展”。不对称有机催化是一种全新的化学分子构建工具,诺奖委员会称这项成果对药物研究产生了巨大影响,并使化学更加环保。

  记者从南京大学了解到,该校化学化工学院程旭教授和朱少林教授在博士后工作期间,本亚明·利斯特和戴维·麦克米伦是他们各自的导师。记者第一时间采访到两位老师,科普“不对称有机催化”这一化学领域,原来,早在2005年,这一领域就是诺奖呼声很高的“大热之选”。

  治病药物分子的“镜像孪生”有毒?

  不对称催化“只取所需”

  制药、工业生产等很多领域都依赖于化学家构建分子的能力,但这些工作都需要催化剂的参与。在化学反应中,催化剂可以控制和加速反应,但不会成为最终产物的一部分。

  什么是不对称催化?不对称催化反应是现代合成化学研究的难点,在材料和制药等方面却至关重要。南京大学化学化工学院朱少林教授科普道,“正如人有左右手,互为镜像的手性分子有R构型,就有S构型,两者像照镜子一样对称,却无法重合。”由于生物体内酶和受体具有手性,能选择性识别不同构性的药物分子,所以导致我们熟悉的一些手性药物分子,其镜像化合物可能没有药效,甚至可能是毒药,因此,在制药业,用不对称催化方法制备手性化合物有重要的意义。

  南京大学化学化工学院程旭教授说,在不对称催化被发现之前,许多药物都包含一个分子的两个镜像。其中一个是活跃的,而另一个有时会产生不良影响。一个灾难性的例子是1960年代的沙利度胺“海豹儿”事件,沙利度胺中混合的一个镜像,导致数千个发育中的胚胎婴儿严重畸形。通过不对称催化,可以生产出我们所需构型的药物,而避免有毒镜像的药物。

  一直以来,化学家通过两种不对称催化方法制备手性化合物,一种是利用过渡金属复合物,另一种则依靠生物酶(即生物催化剂)。“这也是化学界的两大研究领域,金属催化和酶催化,这两个领域都得到过诺奖,尤其在金属催化方面得奖较多。”朱少林说。

  利斯特和麦克米伦被授予2021年诺贝尔化学奖的原因是,他们各自独立地开发了第三类催化剂,即“有机催化”。“他们将有机催化这个领域概念化之后,实际上形成了酶催化、金属催化、有机催化三足鼎立的局面,有机催化的概念化以惊人的速度驱动着不对称催化领域的发展。”朱少林说。

  有机催化应用于不对称催化后

  该领域“大火”了10年以上

  1998年左右,麦克米伦发现了金属不对称催化由于反应条件复杂,部分金属和配体过于昂贵,难以工业应用的问题,他下决心找到更简单的催化剂。比如结构简单的有机分子,它们更廉价、更容易进行设计。麦克米伦尝试了胺活化的方式,他设计合成了多种手性有机胺分子来活化不饱和醛、酮,通过形成亚胺正离子中间体,实现了多种类型的不对称催化转化。

  朱少林介绍,2000年初,麦克米伦提出了“有机催化”这个新名词后,归纳了其中的原理,将其应用到不对称催化中,引领该领域“火”了10多年,发展出了非常多的不对称有机催化反应,“最多的时候全世界有超过一百多个做合成的课题组进入到这个领域”,由于反应模式的限制,不对称有机催化后期的发展遇到了一些瓶颈,之后研究热度稍有消退,“但从2005年起,该领域获奖的呼声一直很高。”

  在2010年-2013年,朱少林在美国普林斯顿大学从事博士后研究,戴维·麦克米伦是他的导师。在朱少林的眼中,麦克米伦为人风趣,科研眼光独到,总是在引领科研界的研究潮流,“他目前提出并引领的光催化自由基研究领域,也被认为很有希望获得诺奖。”作为一名导师,他也能给学生多方面的收获,“他不仅仅给你一个课题,他会通过各种机会传授学生各种能力,包括如何寻找研究亮点、如何寻找能产生重大影响的研究课题,日常学习中会给学生传授关于写作、制作PPT和演讲的相关技巧,注重培养学生的沟通交流能力等等。”

  脯氨酸代替金属

  催化剂成本降低了1-2个数量级

  2005年-2008年,程旭教授在德国马克斯·普朗克煤炭研究所工作。他对本亚明·利斯特的印象是“天才”科学家,全部心思都在他感兴趣的科学问题上,把握化学研究发展的趋势,眼光非常前瞻,很多想法学生都有点“接不住”,“我刚到所里的时候,他给我列了个三个方向,包括酮催化氨基酸的去对称化、脯氨酸催化、手性磷酸催化剂。”程旭说,利斯特不会给出特别具体的指导,而是在关键节点上才会讨论,“后来我主要在他指引的手性磷酸催化剂方面取得了进展。”

  最早在上世纪初,就有文献记载德国人使用手性催化剂进行不对称催化的实验。很多科学家都取得了重要里程碑的进展,在这些工作里面用到的大多利用过渡金属,如钌,铑、钯、铱作为催化反应的核心,“但过渡金属成本比较高,而且几乎是不可再生资源”。程旭说,利斯特开始思考酶的实际工作原理,酶通常是由数百种氨基酸构成的巨大分子,是不是几个氨基酸分子就够了?1970 年代初就有研究使用一种叫做脯氨酸的氨基酸作为催化剂,利斯特很敏感地发现,这个专利研究并没有完全发挥出脯氨酸的潜力,他进行了进一步的尝试,并取得了巨大成功。

  “脯氨酸是人或动物代谢过程中一种基本的氨基酸,成本极其便宜,一克不过几角钱,比起金属来,催化剂的成本降低了起码1-2个数量级。” 程旭介绍说,利斯特测试了脯氨酸是否可以驱动不对称催化,结果出人意料的好,催化效果非常之高,“脯氨酸的重要优势不仅在于操作简便,便宜高效,更在于其无毒性,不会对人体造成任何副作用。”

  新华日报·交汇点记者杨频萍

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责编:李爽

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